Амилоидная петля
Исследователи Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе выдвинули новую гипотезу, объясняющую возникновение болезни Альцгеймера. Принято считать, что это заболевание развивается в результате искажений нормальной структуры молекул бета-амилоидных белков. Деформированные молекулы соединяются друг с другом и образуют токсичные отложения, убивающие нейроны головного мозга. Причина такого «склеивания» до сих пор оставалась неясной.
Профессор нейрологии Дэвид Теплоу и его коллеги пришли к выводу, что основную ответственность за скрепление амилоидных молекул несет генная мутация, которая делает их более пластичными. В результате молекулы изгибаются и образуют петли, которыми они и цепляются друг за друга. Если это открытие подтвердится, появится надежда на создание лекарств, препятствующих образованию петель.
Гипотеза подтверждена
Профессор нейробиологии и физиологии Северо-Западного университета Уильям Клейн и его коллеги подтвердили гипотезу, согласно которой болезнь Альцгеймера связана со снижением восприимчивости клеток мозга к инсулину. Они пришли к этому выводу, изучая воздействие белка ADDL на выращенные в культуре клетки гиппокампа, одного из разделов головного мозга. Протеины из этого семейства были открыты в прошлом десятилетии и с тех пор сильно интересует ученых, занимающихся нейродегенеративными заболеваниями. В небольших количествах они присутствуют в тканях мозга здоровых людей, однако у жертв болезни Альцгеймера их концентрация возрастает в десятки раз. Исследователи давно предполагали, что эти белки имеют отношение к потери памяти при болезни Альцгеймера, однако природа этой связи оставалась неясной.
Возможно, что теперь эта проблема решена. В норме на внешних мембранах нейронов расположены специализированные молекулярные рецепторы, которые связываются с молекулами инсулина и передают информацию об их появлении внутренним структурам клеток. Такие сигналы играют важнейшую роль в формировании связей между нейронами, которые делают возможным процессы запоминания. Клейн и его сотрудники выяснили, что белок ADDL заставляет рецепторы инсулина мигрировать с поверхности клеток и тем самым блокирует прохождение инсулиновых сигналов.
Эта информация заставляет по-новому взглянуть на механизм разрушения памяти и интеллекта при болезни Альцгеймера. До сих пор считалось, что основной причиной деменции служит гибель нейронов мозга, вызванная токсичными протеинами из семейства бета-амилоидов. Белки из группы ADDL являются близкими родственниками этих нейротоксинов. Правда, они не убивает клетки мозга, но препятствуют образованию динамических нейронных сетей, которые наш мозг использует для хранения информации.
Как известно, снижение чувствительности тканей к инсулину вызывает сахарный диабет второго типа. Открытие профессора Клейна и его коллег указывает на возможность борьбы с болезнью Альцгеймера с помощью каких-то аналогов противодиабетических препаратов.
Ободряющее действие нейроглобина
Калифорнийские ученые с помощью генных манипуляций замедлили развитие болезни Альцгеймера у подопытных животных. Эксперимент был поставлен в Баковском институте геронтологических исследований, созданном на средства профессора и филантропа Ленарда Бака и его жены Берил. Его сотрудники работали со специально выведенными мышами, генетически предрасположенными к болезни Альцгеймера.
Исследователи дополнительно изменили наследственную информацию таких мышей, заставив клетки их мозга увеличить синтез нейроглобина. Этот протеин был открыт совсем недавно, в 2000 году. Он производится нервной тканью всех позвоночных, включая и человека. Нейроглобин принадлежит тому же семейству белков, что и всем известные гемоглобин, с помощью которого красные кровяные клетки переносят кислород и углекислый газ, и миоглобин, который запасает кислород в мышечной ткани. Нейроглобин тоже связывает кислород и еще некоторые газы и, судя по всему, играет немалую роль в работе мозга. Однако его функции до сих пор точно не установлены.
Ранее сотрудники Баковского института доказали, что избыток нейроглобина облегчает последствия острых нарушений сердечного и мозгового кровообращения. Теперь Дэвид Гринберг и его коллеги обнаружили, что в мозгу запрограммированных на болезнь Альцгеймера мышей с интенсивно работающим геном нейроглобина замедлилось отложение токсичных бета-амилоидных шлаков. В тестах на проверку памяти эти животные опять-таки демонстрировали куда лучшие результаты, по сравнению с мышами той же линии, у которых этот ген действовал в нормальном режиме.
Профессор Гринберг считает вполне вероятным, что с болезнью Альцгеймера удастся бороться с помощью лекарств, заставляющих организм увеличить синтез нейроглобина. Сейчас его группа занята поиском кандидатов в такие препараты. Ассистент Гринберга Адил Хан в телефонной беседе с Русской редакцией «Голоса Америки» отметил, что нейроглобин скорее всего охраняет мозг не только от бета-амилоидных белков, но и от других нейротоксинов. Если это и в самом деле так, подобные лекарства можно будет использовать для защиты не только от болезни Альцгеймера, но и от других нейродегенеративных патологий.
Популярные лекарства
Некоторые лекарства, которые назначают для нормализации повышенного кровяного давления, могут способствовать профилактике болезни Альцгеймера. К такому заключению наталкивают результаты лабораторных опытов, проведенных сотрудниками нью-йоркского медицинского центра Маунт-Сайнай во главе с профессором психиатрии и геронтологии Джулио Пазинетти. Они работали с мышами, генетически предрасположенными к этому заболеванию.
В ходе опытов ученые проверили, как действуют на животных 55 гипотензивных препаратов, применяемых современной медициной. Оказалось, что семь лекарств предотвращают возникновение бета-амилоидных отложений, которые вызывают гибель нейронов головного мозга при болезни Альцгеймера. К их числу относятся такие популярные препараты, как валсартан, лозартан и карведиол.
Стволовые клетки возвращают память?
Нейробиологи Калифорнийского университета в Ирвайне выполнили успешные эксперименты по возвращению утраченной памяти с помощью имплантации стволовых клеток. Эти опыты были поставлены на специально выведенных мышах особой линии, предназначенной для моделирования болезни Альцгеймера. При этом заболевании гибнут нейроны гиппокампа, отдела головного мозга, ответственного за процессы запоминания. Животные, с которыми работали Фрэнк Лафериа и его сотрудники, несли в своих хромосомах генные мутации, вызывающие постепенное отмирание этих же нейронов.
В качестве лечебного средства экспериментаторы использовали стволовые клетки, выделенные из головного мозга нормальных двухнедельных мышей. Они были подсажены в мозг мышей модельной линии, у которых к тому времени уже наблюдались серьезные нарушения памяти и способности к обучению. Сначала поведение подопытных животных никак не изменилось. Однако через три месяца они демонстрировали в тестах на проверку памяти примерно такие же результаты, что и здоровые мыши.
Для пересадки были использованы стволовые клетки с несколько измененной наследственностью. В их ядра был добавлен ген белка, испускающего зеленоватое свечение при облучении ультрафиолетом. Поэтому исследователи смогли провести микроскопическое исследование срезов мозга подопытных мышей и установить судьбу имплантированных стволовых клеток. Оказалось, что почти все они и в самом деле мигрировали в область гиппокампа, вот только в зрелые нейроны превратилась лишь очень малая их часть, примерно 4 процента. Столь скромный ремонт сам по себе никак не мог компенсировать потерю ранее утраченных нейронов.
Профессор Лафериа и его коллеги полагают, что импланты помогли восстановлению памяти совершенно иным способом. Скорее всего пересаженные стволовые клетки секретировали особые белки, так называемые нейротрофины, способствующие выживанию уже поврежденных нейронов и восстановлению их функций. Когда нейротрофины полностью включились в работу, гиппокамп получил возможность действовать практически в штатном режиме.
Выводы ученых из Ирвайна соответствуют результатам экспериментов других американских нейрологов, опубликованным в июне. Эти исследователи вызвали у африканских зеленых мартышек болезнь Паркинсона, причем в очень тяжелой форме. Состояние животных удалось значительно улучшить с помощью мозговой имплантации стволовых клеток. Ученые полагают, что и эти импланты тоже могли оказать терапевтическое воздействие с помощью синтеза нейротрофинов.
Конечно, эта гипотеза нуждается в тщательной проверке. Если она подтвердится, появится надежда на создание препаратов, способных снабжать мозг различными нейротрофинами. Не исключено, что когда-нибудь такие лекарства будут спасать жертв болезни Альцгеймера и прочих нейродегенеративных заболеваний.
